JARDIANCE 25 mg, comprimé pelliculé, boîte de 30 plaquettes de 1

Diabète de type 2

Jardiance est indiqué chez les adultes et les enfants âgés de 10 ans et plus pour le traitement du diabète de type 2 insuffisamment contrôlé en complément d'un régime alimentaire et d'une activité physique
-     en monothérapie, quand l'utilisation de la metformine est considérée comme inappropriée en raison d'une intolérance
-     en association avec d'autres médicaments destinés au traitement du diabète

Pour les résultats des études concernant les associations de traitements, les effets sur le contrôle glycémique, les événements cardiovasculaires et rénaux, ainsi que sur les populations étudiées, voir les rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques.

Insuffisance cardiaque

Jardiance est indiqué chez les adultes pour le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique.

Maladie rénale chronique

Jardiance est indiqué chez les adultes pour le traitement de la maladie rénale chronique.

Résumé du profil de sécurité

Diabète de type 2
Un total de 15 582 patients avec un diabète de type 2 ont été inclus dans des études cliniques afin d'évaluer la sécurité d'emploi de l'empagliflozine, parmi lesquels 10 004 patients ont reçu l'empagliflozine soit seule soit en association avec la metformine, un sulfamide hypoglycémiant, la pioglitazone, des inhibiteurs de la DPP-4 ou l'insuline.

Dans 6 études contrôlées versus placebo d'une durée de 18 à 24 semaines, 3 534 patients ont été inclus ; 1 183 d'entre eux ont pris un placebo, et 2 351 ont été traités par empagliflozine. L'incidence globale des événements indésirables chez les patients traités par empagliflozine a été similaire à celle des patients sous placebo. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été l'hypoglycémie lors de l'utilisation de l'empagliflozine en association à un sulfamide hypoglycémiant ou à l'insuline (voir « Description de certains effets indésirables »).

Insuffisance cardiaque
Les études EMPEROR ont inclus des patients atteints d'insuffisance cardiaque associée à une fraction d'éjection réduite (N = 3 726) ou préservée (N = 5 985) et traités par empagliflozine 10 mg ou placebo. Environ la moitié des patients présentaient un diabète de type 2. L'effet indésirable le plus fréquemment observé dans les études EMPEROR-Reduced et EMPEROR-Preserved combinées était l'hypovolémie (empagliflozine 10 mg : 11,4 %, placebo : 9,7 %).

Maladie rénale chronique
L'étude EMPA-KIDNEY a inclus des patients présentant une maladie rénale chronique (N = 6 609) et traités par empagliflozine 10 mg ou placebo. Environ 44 % des patients présentaient un diabète de type 2. Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans l'étude EMPA-KIDNEY étaient la goutte (empagliflozine : 7,0 %, placebo : 8,0 %) et l'insuffisance rénale aiguë (empagliflozine : 2,8 %, placebo : 3,5 %), qui ont été plus fréquentes chez les patients du groupe placebo.

Le profil de sécurité général de l'empagliflozine était globalement homogène dans les différentes indications étudiées.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables, présentés par classe de système d'organe et termes préférentiels MedDRA, rapportés chez les patients ayant reçu de l'empagliflozine au cours d'études contrôlées versus placebo, sont présentés dans le tableau ci-dessous (Tableau 1).

Les effets indésirables sont présentés par fréquence absolue. Les fréquences sont définies de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Liste tabulée des effets indésirables (MedDRA) rapportés dans les études contrôlées  
                 versus placebo et issus des données après commercialisation

* Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Description de certains effets indésirables

Hypoglycémie
La fréquence des hypoglycémies dépendait du traitement de fond selon les études et a été similaire pour l'empagliflozine et le placebo en monothérapie, en association avec la metformine, en association avec la pioglitazone avec ou sans metformine, en association avec la linagliptine et avec la metformine, et en complément d'un traitement de référence et pour l'association de l'empagliflozine et de la metformine chez des patients naïfs du traitement comparativement à des patients traités avec l'empagliflozine et la metformine pris séparément. Une augmentation de la fréquence a été observée quand l'empagliflozine a été associée à un traitement par metformine et sulfamide hypoglycémiant (empagliflozine 10 mg : 16,1 %, empagliflozine 25 mg : 11,5 %, placebo : 8,4 %), associée à un traitement par insuline basale, avec ou sans metformine et avec ou sans sulfamide hypoglycémiant (pendant les 18 premières semaines de traitement quand l'insuline ne pouvait pas être ajustée : empagliflozine 10 mg : 19,5 %, empagliflozine 25 mg : 28,4 %, placebo : 20,6 % ; tout au long des 78 semaines de l'étude : empagliflozine 10 mg et 25 mg : 36,1 %, placebo 35,3 %), et associée à l'insuline en multiples injections journalières (MIJ) avec ou sans metformine (pendant les 18 premières semaines de traitement quand l'insuline ne pouvait pas être ajustée : empagliflozine 10 mg : 39,8 %, empagliflozine 25 mg : 41,3 %, placebo : 37,2 % ; tout au long des 52 semaines de l'étude : empagliflozine 10 mg : 51,1 %, empagliflozine 25 mg : 57,7 %, placebo 58 %).

Dans les études EMPEROR sur l'insuffisance cardiaque, l'hypoglycémie a été observée à une fréquence similaire en cas d'association à un sulfamide hypoglycémiant ou à l'insuline (empagliflozine 10 mg : 6,5 %, placebo : 6,7 %).

Hypoglycémie majeure (événements nécessitant une assistance)
Aucune augmentation des hypoglycémies majeures n'a été observée avec l'empagliflozine par rapport au placebo en monothérapie, en association avec la metformine, en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, en association avec la pioglitazone avec ou sans metformine, en association avec la linagliptine et avec la metformine, en complément d'un traitement de référence et pour l'association de l'empagliflozine et de la metformine chez des patients naïfs du traitement comparativement à des patients traités avec l'empagliflozine et la metformine pris séparément. Une augmentation de la fréquence a été observée quand l'empagliflozine a été associée à un traitement par insuline basale, avec ou sans metformine et avec ou sans sulfamide hypoglycémiant (pendant les 18 premières semaines de traitement quand l'insuline ne pouvait pas être ajustée : empagliflozine 10 mg : 0 %, empagliflozine 25 mg : 1,3 %, placebo : 0 % ; tout au long des 78 semaines de l'étude : empagliflozine 10 mg : 0 %, empagliflozine 25 mg : 1,3 %, placebo : 0 %) et associée à l'insuline MIJ avec ou sans metformine (pendant les 18 premières semaines de traitement quand l'insuline ne pouvait pas être ajustée : empagliflozine 10 mg : 0,5 %, empagliflozine 25 mg : 0,5 %, placebo : 0,5 % ; tout au long des 52 semaines de l'étude : empagliflozine 10 mg : 1,6 %, empagliflozine 25 mg : 0,5 %, placebo : 1,6 %).

Dans les études EMPEROR sur l'insuffisance cardiaque, les cas d'hypoglycémie majeure ont été observés à une fréquence similaire chez les patients diabétiques traités par empagliflozine et par placebo en association à un sulfamide hypoglycémiant ou à l'insuline (empagliflozine 10 mg : 2,2 %, placebo : 1,9 %).

Candidose vaginale, vulvovaginite, balanite et autres infections génitales
Des candidoses vaginales, vulvovaginites, balanites et autres infections génitales ont été rapportées plus fréquemment chez les patients traités par empagliflozine (empagliflozine 10 mg : 4,0 %, empagliflozine 25 mg : 3,9 %) comparativement au placebo (1,0 %). Ces infections ont été rapportées plus fréquemment chez les femmes traitées par l'empagliflozine comparativement au placebo, et la différence de fréquence était moins prononcée chez les hommes. Les infections des voies génitales étaient d'intensité légère à modérée.

Dans les études EMPEROR sur l'insuffisance cardiaque, la fréquence de ces infections était plus importante chez les patients diabétiques (empagliflozine 10 mg : 2,3 %, placebo : 0,8 %) que chez les patients sans diabète (empagliflozine 10 mg : 1,7 %, placebo : 0,7 %) lorsqu'ils étaient traités par empagliflozine comparé au placebo.

Augmentation des mictions
Une augmentation des mictions (comprenant les termes prédéfinis de pollakiurie, polyurie et nycturie) a été observée plus fréquemment chez les patients traités par empagliflozine (empagliflozine 10 mg : 3,5 %, empagliflozine 25 mg : 3,3 %) comparativement au placebo (1,4 %). L'augmentation des mictions était principalement d'intensité légère à modérée. La fréquence de la nycturie rapportée était similaire pour le placebo et l'empagliflozine (< 1 %).

Dans les études EMPEROR sur l'insuffisance cardiaque, l'augmentation des mictions a été observée à une fréquence similaire chez les patients traités par empagliflozine et par placebo (empagliflozine10 mg : 0,9 %, placebo : 0,5 %).

Infection des voies urinaires
La fréquence globale des infections des voies urinaires rapportées comme un événement indésirable a été similaire chez les patients traités par empagliflozine 25 mg et les patients sous placebo (7,0 % et 7,2 %), et plus élevée chez les patients traités par empagliflozine 10 mg (8,8 %). Comme avec le placebo, des infections des voies urinaires ont été rapportées plus fréquemment pour l'empagliflozine chez les patients avec des antécédents d'infections des voies urinaires chroniques ou récurrentes.
L'intensité (légère, modérée, sévère) des infections des voies urinaires était similaire chez les patients sous empagliflozine et sous placebo. Des infections des voies urinaires ont été rapportées plus fréquemment chez les femmes traitées par empagliflozine comparativement au placebo ; aucune différence n'a été observée chez les hommes.

Hypovolémie
La fréquence globale des hypovolémies (comprenant les termes prédéfinis de diminution de la pression artérielle (ambulatoire), diminution de la pression artérielle systolique, déshydratation, hypotension, hypovolémie, hypotension orthostatique et syncope) a été similaire chez les patients traités par empagliflozine (empagliflozine 10 mg : 0,6 %, empagliflozine 25 mg : 0,4 %) et sous placebo (0,3 %). La fréquence des événements hypovolémiques était plus élevée chez les patients âgés de 75 ans et plus traités par empagliflozine 10 mg (2,3 %) ou empagliflozine 25 mg (4,3 %) comparativement au placebo (2,1 %).

Augmentation de la créatinine sanguine/baisse du débit de filtration glomérulaire
La fréquence globale des patients présentant une augmentation de la créatinine sanguine et une baisse du débit de filtration glomérulaire a été comparable dans les groupes recevant l'empagliflozine ou le placebo (augmentation de la créatinine sanguine : empagliflozine 10 mg 0,6 %, empagliflozine 25 mg 0,1 %, placebo 0, 5% ; baisse du débit de filtration glomérulaire : empagliflozine 10 mg 0,1 %, empagliflozine 25 mg 0 %, placebo 0,3 %).
Les augmentations initiales de la créatinine et les baisses initiales du débit de filtration glomérulaire estimé chez les patients traités par empagliflozine ont été en général transitoires en cas de poursuite du traitement ou réversibles après l'arrêt du traitement.
Régulièrement, dans l'étude EMPA-REG OUTCOME, les patients traités par empagliflozine ont tout d'abord présenté une chute du DFG estimé (moyenne : 3 ml/min/1,73 m²⁾. Par la suite, le DFGe s'est maintenu pendant la poursuite du traitement. Le DFGe moyen est revenu aux valeurs initiales après l'arrêt du traitement, ce qui suggère que des modifications hémodynamiques aiguës pourraient jouer un rôle dans ces variations de la fonction rénale. Ce phénomène a également été observé dans les études EMPEROR sur l'insuffisance cardiaque et dans l'étude EMPA-KIDNEY.

Augmentation des lipides sériques

Les augmentations moyennes en pourcentage par rapport à l'inclusion étaient respectivement, pour l'empagliflozine 10 mg et 25 mg par rapport au placebo, de 4,9 % et 5,7 % contre 3,5 % pour le cholestérol total ; de 3,3 % et 3,6 % contre 0,4 % pour le HDL-cholestérol ; de 9,5 % et 10,0 % contre 7,5 % pour le LDL-cholestérol ; et de 9,2 % et 9,9 % contre 10,5 % pour les triglycérides.

Augmentation de l'hématocrite
Les augmentations moyennes de l'hématocrite, par rapport à l'inclusion, étaient de 3,4 % et 3,6 % pour l'empagliflozine 10 mg et 25 mg respectivement, contre 0,1 % pour le placebo. Dans l'étude EMPA-REG Outcome, les valeurs de l'hématocrite sont revenues à peu près aux valeurs initiales après une période de suivi de 30 jours après la fin du traitement.

Population pédiatrique
L'étude DINAMO a inclus 157 enfants âgés de 10 ans et plus présentant un diabète de type 2. Parmi eux, 52 patients ont reçu l'empagliflozine, 52 la linagliptine et 53 le placebo (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Durant la phase contrôlée contre placebo, l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été l'hypoglycémie, dont les taux globaux étaient plus élevés dans les groupes empagliflozine poolés par rapport au groupe placebo (données poolées pour l'empagliflozine 10 mg et 25 mg : 23,1 % ; placebo : 9,4 %). Aucun de ces événements n'était sévère et n'a nécessité d'assistance.

Globalement, le profil de sécurité chez l'enfant était similaire à celui observé chez les adultes atteints de diabète de type 2.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le traitement du diabète, inhibiteurs du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2), Code ATC : A10BK03

Mécanisme d'action

L'empagliflozine est un inhibiteur compétitif sélectif, réversible et très puissant (CI₅₀ de 1,3 nmol) du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2). L'empagliflozine n'inhibe pas les autres transporteurs du glucose, importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques, et elle est 5 000 fois plus sélective pour SGLT2 que pour SGLT1, le principal transporteur responsable de l'absorption intestinale du glucose. SGLT2 est fortement exprimé dans les reins, alors que son expression dans les autres tissus est inexistante ou très faible. En tant que transporteur prédominant, il est responsable de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation générale. Chez les patients avec un diabète de type 2 et une hyperglycémie, une plus grande quantité de glucose est filtrée et réabsorbée.

L'empagliflozine améliore le contrôle glycémique chez les patients avec un diabète de type 2 en réduisant la réabsorption rénale du glucose. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme glycosurique est dépendante de la glycémie et du DFG. L'inhibition du SGLT2 chez les patients avec un diabète de type 2 et une hyperglycémie conduit à l'excrétion du glucose excédentaire dans les urines. De plus, l'instauration du traitement par empagliflozine augmente l'excrétion de sodium, entraînant une diurèse osmotique et une réduction du volume intravasculaire.

Chez les patients avec un diabète de type 2, l'élimination urinaire du glucose a augmenté immédiatement après la première dose d'empagliflozine et a été maintenue au cours des 24 h entre deux prises. L'augmentation de la glycosurie, d'environ 78 g/jour en moyenne, a été maintenue à la fin de la période de 4 semaines de traitement. L'augmentation de la glycosurie a entraîné une réduction immédiate de la concentration plasmatique de glucose chez les patients avec un diabète de type 2.

L'empagliflozine améliore la glycémie à jeun et post-prandiale. Le mécanisme d'action de l'empagliflozine est indépendant de la fonction des cellules bêta et des voies d'action de l'insuline, ce qui contribue au faible risque d'hypoglycémie. Une amélioration des marqueurs de substitution de la fonction des cellules bêta, notamment l'indice HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), a été observée. De plus, la glycosurie induit une perte de calories, associée à une perte de tissu graisseux et à une réduction du poids corporel. La glycosurie observée avec l'empagliflozine est accompagnée d'une diurèse qui peut contribuer à une réduction modérée et durable de la pression artérielle.

L'empagliflozine réduit également la réabsorption du sodium et augmente l'apport en sodium au niveau du tubule distal. Ce processus peut influencer plusieurs fonctions physiologiques, notamment : l'augmentation du rétrocontrôle tubuloglomérulaire et la réduction de la pression intraglomérulaire, la diminution de la pré et postcharge du cœur, la régulation négative de l'activité sympathique et la réduction de la pression transpariétale (comme en témoigne la diminution des valeurs de NT-proBNP), qui pourraient avoir des effets bénéfiques sur le remodelage cardiaque, les pressions de remplissage et la fonction diastolique, de même que sur la préservation de la structure et de la fonction rénales.

D'autres effets, tels qu'une augmentation de l'hématocrite, une perte de poids et une réduction de la pression sanguine, pourraient contribuer encore davantage aux effets bénéfiques sur le cœur et les reins.

Efficacité et sécurité cliniques

Diabète de type 2
L'amélioration du contrôle glycémique et la réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire font intégralement parties du traitement du diabète de type 2.

L'efficacité sur la glycémie et les résultats cardiovasculaires ont été évalués sur un total de 14 663 patients présentant un diabète de type 2 qui ont été traités dans 12 études cliniques en double insu, contrôlées versus placebo ou versus comparateurs actifs ; 9 295 de ces patients ont reçu l'empagliflozine (empagliflozine 10 mg : 4 165 patients ; empagliflozine 25 mg : 5 130 patients). Cinq études avaient des durées de traitement de 24 semaines ; des extensions de ces études ainsi que d'autres études ont eu des patients exposés à l'empagliflozine pour une durée allant jusqu'à 102 semaines.

Le traitement par empagliflozine en monothérapie et en association avec la metformine, la pioglitazone, un sulfamide hypoglycémiant, des inhibiteurs de la DPP-4 ou l'insuline, a entrainé des améliorations cliniquement significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la pression artérielle systolique et diastolique. L'administration d'empagliflozine 25 mg a permis qu'une proportion plus importante de patients atteigne la valeur cible d'HbA1c de moins de 7 %, et que moins de patients aient besoin de traitement de secours glycémique, comparé à l'empagliflozine 10 mg et au placebo. Une valeur initiale d'HbA1c plus élevée était associée à une réduction plus importante de l'HbA1c. De plus, l'association de l'empagliflozine au traitement de référence a réduit la mortalité cardiovasculaire chez les patients ayant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire avérée.

Monothérapie

L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine en monothérapie ont été évaluées au cours d'une étude en double insu, contrôlée versus placebo et comparateur actif, d'une durée de 24 semaines, chez des patients naïfs de traitement antidiabétique. Le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative (p < 0,0001) de l'HbA1c par rapport au placebo (Tableau 2) et une diminution cliniquement significative de la glycémie à jeun.

Dans une analyse pré-définie des patients (N = 201) avec une valeur initiale d'HbA1c ≥ 8,5 %, le traitement a entrainé une réduction de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale de -1,44 % pour l'empagliflozine 10 mg, -1,43 % pour l'empagliflozine 25 mg, -1,04 % pour la sitagliptine et une augmentation de 0,01 % pour le placebo.

Dans l'étude d'extension de cette étude, menée en double insu et contrôlée versus placebo, les réductions de l'HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle ont été maintenues jusqu'à la semaine 76.

Association thérapeutique

Empagliflozine en association à la metformine, un sulfamide hypoglycémiant et la pioglitazone
L'empagliflozine, en association à la metformine, la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, ou la pioglitazone avec ou sans metformine, a entraîné des réductions statistiquement significatives (p < 0,0001) de l'HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 3). De plus, elle a entrainé une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun et de la pression artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo.
Dans l'étude d'extension de ces études, menée en double insu et contrôlée versus placebo, des réductions de l'HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle ont été maintenues jusqu'à la semaine 76.

En association avec la metformine chez des patients naïfs du traitement
Une étude d'une durée de 24 semaines à plan factoriel a été menée pour évaluer l'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine chez des patients naïfs du traitement. Le traitement avec l'empagliflozine associée à la metformine (respectivement, 5 mg et 500 mg, 5 mg et 1 000 mg, 12,5 mg et 500 mg, 12,5 mg et 1 000 mg, administrés deux fois par jour) a entraîné des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c (Tableau 4) et des réductions plus importantes de la glycémie à jeun (comparativement à ces médicaments pris individuellement) et du poids corporel (comparativement à la metformine).

Empagliflozine chez les patients insuffisamment contrôlés avec la metformine et la linagliptine
Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine 5 mg, un traitement avec l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg a entraîné des réductions statistiquement significatives (p < 0,0001) de l'HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 5). De plus, ce traitement a réduit de façon cliniquement significative la glycémie à jeun, la pression artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo.

Dans un sous-groupe prédéfini de patients ayant une HbA1c initiale supérieure ou égale à 8,5 %, la réduction de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale a été -1,3 % avec l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg à 24 semaines (p < 0,0001) comparativement au placebo.

Empagliflozine en association à la metformine par rapport au glimépiride, données à 24 mois
Dans une étude comparant l'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine 25 mg par rapport au glimépiride (jusqu'à 4 mg par jour) chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous metformine seule, le traitement quotidien par empagliflozine a entrainé une réduction supérieure de l'HbA1c (Tableau 6), et une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun, comparativement au glimépiride. L'administration quotidienne d'empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative du poids corporel et de la pression artérielle systolique et diastolique ; et une proportion de patients ayant présenté des événements hypoglycémiques statistiquement et significativement inférieure par rapport au glimépiride (2,5 % pour l'empagliflozine, 24,2 % pour le glimépiride, p < 0,0001).

Association à l'insuline
Empagliflozine en association à l'insuline administrée plusieurs fois par jour
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine en association à l'insuline administrée plusieurs fois par jour avec ou sans traitement associé par metformine ont été évaluées au cours d'une étude en double insu contrôlée versus placebo d'une durée de 52 semaines. Pendant les 18 premières semaines et les 12 dernières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée entre les semaines 19 et 40 pour obtenir des glycémies pré-prandiales < 100 mg/dl [5,5 mmol/l], et des glycémies post-prandiales < 140 mg/dl [7,8  mmol/l].
A la semaine 18, l'empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c par rapport au placebo (Tableau 7).
A la semaine 52, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative de l'HbA1c et une épargne insulinique par rapport au placebo, ainsi qu'une réduction de la glycémie à jeun et du poids corporel.

Empagliflozine en association à l'insuline basale
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine en association à l'insuline basale avec ou sans co- administration de metformine et/ou sulfamide hypoglycémiant ont été évaluées au cours d'une étude en double insu contrôlée versus placebo d'une durée de 78 semaines. Pendant les 18 premières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée pendant les 60 semaines suivantes pour obtenir une glycémie à jeun < 110 mg/dl.
A la semaine 18, l'empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c (Tableau 8).
A la semaine 78, l'empagliflozine a entraîné une diminution statistiquement significative de l'HbA1c et une épargne insulinique par rapport au placebo. De plus, l'empagliflozine a entrainé une réduction de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la pression artérielle.

Patients insuffisants rénaux, données contrôlées versus placebo sur 52 semaines
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine en association à un traitement antidiabétique ont été évaluées chez des patients insuffisants rénaux au cours d'une étude en double insu contrôlée versus placebo d'une durée de 52 semaines. Le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative de l'HbA1c (Tableau 9) et une amélioration cliniquement significative de la glycémie à jeun par rapport au placebo à la semaine 24. L'amélioration de l'HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle a été maintenue jusqu'à 52 semaines.

Résultats cardiovasculaires
L'étude en double insu, contrôlée contre placebo, EMPA-REG OUTCOME a comparé des doses combinées d'empagliflozine 10 mg et 25 mg au placebo administrés en association au traitement de référence chez des patients présentant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire avérée. Un total de 7 020 patients a été traité (empagliflozine 10 mg : 2 345, empagliflozine 25 mg : 2 342, placebo : 2 333) ; ces patients ont été suivis pendant une durée médiane de 3,1 ans. Leur âge moyen était de 63 ans, la valeur moyenne de l'HbA1c était 8,1 % ; 71,5 % des patients étaient des hommes. À l'inclusion, 74 % des patients étaient traités avec de la metformine, 48 % recevaient de l'insuline et 43 % un sulfamide hypoglycémiant. Le DFGe était compris entre 60 et 90 ml/min/1,73 m² chez environ la moitié des patients (52,2 %), entre 45 et 60 ml/min/1,73 m² chez 17,8 % des patients et entre 30 et 45 ml/min/1,73 m² chez 7,7 % des patients.

A la 12^e semaine on a observé une amélioration moyenne ajustée de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale de 0,11 % (0,02) dans le groupe placebo, et respectivement de 0,65 % (0,02) et 0,71 % (0,02) dans les groupes empagliflozine 10 mg et 25 mg. Après les 12 premières semaines, le contrôle glycémique a été optimisé indépendamment du traitement expérimental. Par conséquent l'effet était atténué à la 94^e semaine avec une amélioration moyenne ajustée de l'HbA1c de 0,08 % (0,02) dans le groupe placebo, de 0,50 % (0,02) et 0,55 % (0,02) dans les groupes empagliflozine 10 mg et 25 mg.

L'empagliflozine était supérieure au placebo en ce qui concerne la prévention du critère d'évaluation composite principal associant les décès de cause cardiovasculaire, les infarctus du myocarde non fatals ou les accidents vasculaires cérébraux non fatals. L'effet thérapeutique a été entraîné par une baisse significative des décès de cause cardiovasculaire sans modification significative des infarctus et accidents vasculaires cérébraux non fatals. La réduction des décès cardiovasculaires a été comparable pour l'empagliflozine 10 mg et 25 mg (Figure 1) et confirmée par une amélioration globale de la survie (Tableau 10). L'effet de l'empagliflozine sur le critère d'évaluation composite principal associant les décès de cause cardiovasculaire, les infarctus du myocarde non fatals ou les accidents vasculaires cérébraux non fatals était largement indépendant du contrôle glycémique et de la fonction rénale (DFGe), et généralement homogène dans les différentes catégories de DFGe jusqu'à un DFGe de 30mL/min/1,73 m² dans l'étude EMPA-REG OUTCOME.

L'efficacité sur la prévention de la mortalité cardiovasculaire n'a pas été établie de manière définitive chez les patients qui prennent de l'empagliflozine en association à des inhibiteurs de la DPP-4 ou chez les patients noirs en raison de la représentation limitée de ces groupes dans l'étude EMPA-REG OUTCOME.

Figure 1 - Délai de survenue des décès cardiovasculaires dans l'étude EMPA-REG OUTCOME

Insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation
Dans l'étude EMPA-REG OUTCOME, l'empagliflozine a réduit le risque d'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation par rapport au placebo (empagliflozine 2,7 % ; placebo 4,1 % ; HR 0,65, IC à 95 % 0,50, 0,85).

Néphropathie
Dans l'étude EMPA-REG OUTCOME, en ce qui concerne le délai de survenue du premier événement de type néphropathie, le HR était de 0,61 (IC à 95 % 0,53, 0,70) pour l'empagliflozine (12,7 %) par rapport au placebo (18,8 %).

En outre, l'empagliflozine a été associée à une survenue plus importante (HR 1,82, IC à 95 % 1,40, 2,37) de normo- ou micro-albuminurie durable (49,7 %) chez les patients qui présentaient au départ une macro-albuminurie par rapport au placebo (28,8 %).

Glycémie à jeun
Dans quatre études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine en monothérapie ou en association à la metformine, la pioglitazone, ou la metformine plus un sulfamide hypoglycémiant, a entrainé des variations moyennes de la glycémie à jeun par rapport à la valeur initiale de -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] pour l'empagliflozine 10 mg et de -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] pour l'empagliflozine 25 mg, par rapport au placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Cet effet a été observé après 24 semaines et a été maintenu pendant 76 semaines.

Glycémie post-prandiale à 2 heures
Le traitement par empagliflozine en association à la metformine ou à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant a entrainé une réduction cliniquement significative de la glycémie post-prandiale à 2 heures (test de tolérance au repas) à 24 semaines (en association à la metformine : placebo +5,9 mg/dl, empagliflozine 10 mg : -46,0 mg/dl, empagliflozine 25 mg : -44,6 mg/dl, en traitement associé à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant : placebo -2,3 mg/dl, empagliflozine 10 mg : -35,7 mg/dl, empagliflozine 25 mg : -36,6 mg/dl).

Patients avec une valeur initiale d'HbA1c élevée > 10 %
Dans une analyse pooléepré-définie de trois études de phase III, le traitement par empagliflozine 25 mg en ouvert chez des patients présentant une hyperglycémie sévère (N = 184, valeur initiale moyenne d'HbA1c : 11,15 %) a entrainé une réduction cliniquement significative de l'HbA1c de 3,27 % à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale ; ces études ne comportaient ni bras placebo ni bras empagliflozine 10 mg.

Poids corporel
Dans une analyse pooléepré-définie de 4 études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction du poids corporel (-0,24 kg pour le placebo, -2,04 kg pour l'empagliflozine 10 mg et -2,26 kg pour l'empagliflozine 25 mg) à la semaine 24, qui était maintenue jusqu'à la semaine 52 (-0,16 kg pour le placebo, -1,96 kg pour l'empagliflozine 10 mg et -2,25 kg pour l'empagliflozine 25 mg).

Pression artérielle
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine ont été évaluées au cours d'une étude en double insu, contrôlée versus placebo d'une durée de 12 semaines chez des patients avec un diabète de type 2 et une hypertension artérielle, traités par divers médicaments antidiabétiques et jusqu'à 2 médicaments antihypertenseurs. Le traitement par empagliflozine une fois par jour a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c et de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne sur 24 heures, déterminée par un suivi ambulatoire de la pression artérielle (Tableau 11). Le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction de la PAS et de la PAD en position assise.

Dans une analyse pooléepré-définie de 4 études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction de la pression artérielle systolique (empagliflozine 10 mg : -3,9 mmHg ; empagliflozine 25 mg : -4,3 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) et une réduction de la pression artérielle diastolique (empagliflozine 10 mg : -1,8 mmHg ; empagliflozine 25 mg : -2,0 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) à la semaine 24, qui étaient maintenues jusqu'à la semaine 52.

Insuffisance cardiaque

Empagliflozine en traitement de l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (EMPEROR-Reduced) a inclus 3 730 patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique (New York Heart Association [NYHA] II- IV) avec une fraction d'éjection réduite (FEVG ≤ 40 %), afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité de l'empagliflozine 10 mg une fois par jour en association au traitement de référence de l'insuffisance cardiaque. Le critère d'évaluation principal était le délai de survenue du premier événement confirmé de décès cardiovasculaire (CV) ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (HIC). La survenue d'une HIC confirmée (première survenue et récidive) et la pente de la variation du DFGe (créatininémie selon la formule CKD EPI) depuis le début de l'étude ont été inclus dans les tests de confirmation. À l'inclusion, les traitements de l'insuffisance cardiaque comprenaient des IEC/antagonistes des récepteurs de l'angiotensine/inhibiteur du récepteur de l'angiotensine-néprilysine (88,3 %), des bêtabloquants (94,7 %), des antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (71,3 %) et des diurétiques (95,0 %).

Un total de 1 863 patients a été randomisé pour recevoir l'empagliflozine 10 mg (placebo : 1 867) et suivis pendant une durée médiane de 15,7 mois. La population de l'étude était composée à 76,1 % d'hommes et à 23,9 % de femmes, avec une moyenne d'âge de 66,8 ans (intervalle : 25 à 94 ans), et 26,8 % des patients étaient âgés de 75 ans ou plus. Parmi la population de l'étude, 70,5 % des patients étaient blancs, 18,0 % étaient asiatiques et 6,9 % étaient noirs/afro-américains. À la randomisation, 75,1 % des patients présentaient une insuffisance cardiaque de classe NYHA II, 24,4 % de classe NYHA III et 0,5 % de classe NYHA IV. La FEVG moyenne était de 27,5 %. À l'inclusion, le DFGe moyen était de 62,0 ml/min/1,73 m² et le rapport médian albuminurie/créatininurie (ACR) était de 22 mg/g. Le DFGe était ≥ 60 ml/min/1,73 m² chez environ la moitié des patients (51,7 %), compris entre 45 et < 60 ml/min/1,73 m² chez 24,1 % des patients, compris entre 30 et < 45 ml/min/1,73 m² chez 18,6 % des patients et compris entre 20 et < 30 ml/min/1,73 m² chez 5,3 % des patients.

L'empagliflozine était supérieure en termes de réduction du risque du critère d'évaluation composite principal de décès cardiovasculaire ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, comparé au placebo. En outre, l'empagliflozine a significativement réduit le risque d'HIC (première survenue et récidive), et a significativement réduit la vitesse du déclin du DFGe (Tableau 12, Figure 2).

Figure 2 - Délai de survenue du premier événement confirmé de décès CV ou d'HIC

Les résultats du critère d'évaluation composite principal étaient globalement cohérents avec un hazard ratio (HR) inférieur à 1 dans les sous-groupes prédéfinis, y compris chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, avec ou sans diabète de type 2 et avec ou sans insuffisance rénale (jusqu'à un DFGe de 20 ml/min/1,73 m²).

Empagliflozine en traitement de l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (EMPEROR-Preserved) a inclus 5 988 patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique (NYHA II-IV) avec une fraction d'éjection préservée (FEVG > 40 %), afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité de l'empagliflozine 10 mg une fois par jour en association au traitement de référence. Le critère d'évaluation principal était le délai de survenue du premier événement confirmé de décès cardiovasculaire (CV) ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (HIC). La survenue d'une HIC confirmée (première survenue et récidive) et la variation de la pente du DFGe (créatininémie selon la formule CKD EPI) depuis le début de l'étude ont été inclus dans les tests de confirmation. À l'inclusion, les traitements comprenaient des IEC/antagonistes des récepteurs de l'angiotensine/inhibiteur du récepteur de l'angiotensine-néprilysine (80,7 %), des bêtabloquants (86,3 %), des antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (37,5 %) et des diurétiques (86,2 %).

Un total de 2 997 patients a été randomisé pour recevoir l'empagliflozine 10 mg (placebo : 2 991) et suivi pendant une durée médiane de 26,2 mois. La population de l'étude était composée à 55,3 % d'hommes et à 44,7 % de femmes, avec une moyenne d'âge de 71,9 ans (intervalle : 22 à 100 ans), et 43,0 % des patients étaient âgés de 75 ans ou plus. Parmi la population de l'étude, 75,9 % des patients étaient blancs, 13,8 % étaient asiatiques et 4,3 % étaient noirs/afro-américains. À la randomisation, 81,5 % des patients présentaient une insuffisance cardiaque de classe NYHA II, 18,1 % de classe NYHA III et 0,3 % de classe NYHA IV. Dans l'étude EMPEROR-Preserved, la FEVG était inférieure à 50 % chez 33,1 % des patients, comprise entre 50 et moins de 60 % chez 34,4 % des patients, et supérieure ou égale à 60 % chez 32,5 % des patients. À l'inclusion, le DFGe moyen était de 60,6 ml/min/1,73 m² et le rapport médian albuminurie/créatininurie (ACR) était de 21 mg/g. Le DFGe était ≥ 60 ml/min/1,73 m² chez environ la moitié des patients (50,1 %), compris entre 45 et < 60 ml/min/1,73 m² chez 26,1 % des patients, compris entre 30 et < 45 ml/min/1,73 m² chez 18,6 % des patients et compris entre 20 et < 30 ml/min/1,73 m² chez 4,9 % des patients.

L'empagliflozine était supérieure en termes de réduction du risque du critère d'évaluation composite principal de décès cardiovasculaire ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, comparé au placebo. En outre, l'empagliflozine a significativement réduit le risque d'HIC (première survenue et récidive), et a significativement réduit la vitesse du déclin du DFGe (Tableau 13, Figure 3).

Figure 3 - Délai de survenue du premier événement confirmé de décès CV ou d'HIC

Les résultats du critère d'évaluation composite principal étaient cohérents dans chacun des sous- groupes préspécifiés, classés par exemple par FEVG, statut diabétique et fonction rénale (jusqu'à un DFGe de 20 ml/min/1,73  m²).

Maladie rénale chronique

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (EMPA-KIDNEY) a inclus 6 609 patients présentant une maladie rénale chronique (DFGe ≥ 20 et < 45 mL/min/1,73 m², ou DFGe ≥ 45 et < 90 mL/min/1,73 m² avec un rapport albuminurie/créatininurie [ACR] ≥ 200 mg/g) afin d'évaluer les effets cardio-rénaux de l'empagliflozine 10 mg une fois par jour en complément d'un traitement de référence. Le critère d'évaluation principal était le délai de survenue de la première progression de la maladie rénale (déclin durable du DFGe ≥ 40 % depuis la randomisation, DFGe durablement < 10 L/min/1,73 m², insuffisance rénale terminale ou décès rénal) ou du décès CV. La survenue de la première hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou du décès CV, la survenue d'une hospitalisation toutes causes confondues (première survenue et récidive) et la mortalité toutes causes confondues ont été incluses dans les tests de confirmation. À l'inclusion, les traitements comprenaient des inhibiteurs du système rénine-angiotensine (85,2 %, IEC ou antagoniste des récepteurs de l'angiotensine) utilisés de façon appropriée.

Au total, 3 304 patients ont été randomisés pour recevoir l'empagliflozine 10 mg (placebo : 3 305) et suivis pendant une durée médiane de 24,3 mois. La population de l'étude était composée à 66,8 % d'hommes et à 33,2 % de femmes, avec une moyenne d'âge de 63,3 ans (intervalle : 18 à 94 ans), et 23,0 % des patients étaient âgés de 75 ans ou plus. Parmi la population de l'étude, 58,4 % des patients étaient blancs, 36,2 % étaient asiatiques et 4,0 % étaient noirs/afro-américains.

À l'inclusion, le DFGe moyen était de 37,3 mL/min/1,73 m² : 21,2 % des patients avaient un DFGe ≥ 45 mL/min/1,73 m², 44,3 % avaient un DFGe compris entre 30 et < 45 mL/min/1,73 m², et 34,5 % avaient un DFGe < 30 mL/min/1,73 m² ; le DFGe était < 20 mL/min/1,73 m² chez 254 patients.

L'ACR médian était de 329 mg/g : 20,1 % des patients avaient un ACR < 30 mg/g, 28,2 % avaient un ACR compris entre 30 et ≤ 300 mg/g et 51,7 % avaient un ACR > 300 mg/g ; 41,1 % des patients avaient un ACR < 200 mg/g. Les principales causes de maladie rénale chronique étaient une néphropathie diabétique/maladie rénale diabétique (31 %), une maladie glomérulaire (25 %), une maladie hypertensive/rénovasculaire (22 %) et une origine autre/inconnue (22 %).

L'empagliflozine était supérieure en termes de réduction du risque du critère d'évaluation composite principal de progression de la maladie rénale ou de décès CV, comparé au placebo (voir Tableau 14). En outre, l'empagliflozine a significativement réduit le risque d'hospitalisation toutes causes confondues (première survenue et récidive).

Figure 4 - Délai de survenue du premier événement de progression de la maladie rénale ou de décès CV confirmé, fonction d'incidence cumulée estimée


Les résultats du critère d'évaluation composite principal étaient globalement cohérents dans chacun des sous-groupes préspécifiés, classés par exemple par DFGe, cause sous-jacente de la maladie rénale, statut diabétique ou traitement de fond par inhibiteur du système rénine-angiotensine. Les bénéfices du traitement étaient davantage manifestes chez les patients présentant une albuminurie élevée.

Au cours du traitement, le déclin du DFGe au fil du temps a été plus lent dans le groupe empagliflozine comparé au groupe placebo (voir Figure 5). Par rapport au placebo, l'empagliflozine a réduit le déclin annuel du DFGe de 1,37 mL/min/1,73 m²/an (IC à 95 % : 1,16 ; 1,59), d'après l'analyse prédéfinie de toutes les mesures de DFGe réalisées entre la visite du mois 2 et la visite de suivi finale. Les patients traités par empagliflozine ont initialement présenté une diminution du DFGe, avec un retour vers la valeur initiale après l'arrêt du traitement (comme cela avait été démontré dans plusieurs études sur l'empagliflozine), soutenant le fait que les variations hémodynamiques jouent un rôle dans les effets aigus de l'empagliflozine sur le DFGe.

Figure 5 - Variation du DFGe au fil du temps*


*Résultats du modèle MMRM au fil du temps pour le DFGe (CKD EPI) (mL/min/1,73 m² ) - ensemble randomisé

Population pédiatrique

Diabète de type 2
L'efficacité et la sécurité cliniques de l'empagliflozine (10 mg avec possibilité d'une augmentation de la dose à 25 mg) et de la linagliptine (5 mg) une fois par jour ont été étudiées chez des enfants et adolescents âgés de 10 à 17 ans et présentant un diabète de type 2, dans le cadre d'une étude contrôlée contre placebo (DINAMO) sur 26 semaines, avec une période d'extension de sécurité de 52 semaines maximum. Les traitements de fond, en complément d'un régime alimentaire et d'une activité physique, comprenaient la metformine (51 %), l'association de metformine et d'insuline (40,1 %), l'insuline (3,2 %) ou aucun traitement (5,7 %).

La variation moyenne ajustée de l'HbA1c à la semaine 26, à savoir -0,84 % entre l'empagliflozine (n = 52) et le placebo (n = 53), était cliniquement et statistiquement significative (IC à 95 % -1,50, -0,19 ; p = 0,0116). Par ailleurs, par rapport au placebo, le traitement par empagliflozine a entraîné une variation moyenne ajustée de la glycémie à jeun cliniquement significative de -35,2 mg/dL (IC à 95 % -58,6, -11,7) [-1,95 mmol/L (-3,25, -0,65)].

Insuffisance cardiaque et maladie rénale chronique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Jardiance dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications d'insuffisance cardiaque et de maladie rénale chronique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).